sábado, 10 de octubre de 2009

Los placebos se vuelven más efectivos.

Fluoxetine HCl 20mg Capsules (Prozac)Image via Wikipedia


By Steve Silberman
Photo: Nick Veasey

Merck tenía problemas. En el año 2002, el gigante farmacéutico se estaba quedando atrás respecto a sus rivales en ventas. Lo que era peor, las patentes de cinco medicamentos con éxitos de ventas estaban a punto de caducar, lo que permitiría que genéricos más económicos inundaran el mercado. La empresa no había introducido un solo producto realmente nuevo en tres años, y el precio de sus acciones se estaba desplomando.

En entrevistas con la prensa, Edward Scolnick, director de investigación de Merck, presentó su plan de combate para devolver a la empresa su preeminencia. La clave de su estrategia era expandir el alcance de la empresa en el mercado de los antidepresivos, donde Merck se había quedado rezagada mientras sus competidores como Pfizer y GlaxoSmithKline crearon algunos de los medicamentos más vendidos del mundo. "Para continuar en posición dominante en el futuro," dijo a Forbes, "necesitamos dominar el sistema nervioso central."

Su plan estaba vinculado al éxito de un antidepresivo experimental bajo el código MK-869. Cuando aún estaba en ensayos clínicos, parecía el sueño de todos los ejecutivos farmacéuticos: un nuevo tipo de medicamento que explotaba la química del cerebro de modos innovadores para fomentar sensaciones de bienestar. Pasó los primeros tests de forma brillante, con efectos secundarios mínimos, y Merck anunció su potencial cambio de juego en una reunión de 300 analistas.

Entre bastidores, sin embargo, MK-869 empezaba a desentrañarse. Era cierto que muchas personas tratadas con la medicación sintieron que su desesperación y ansiedad se levantaban. Pero también lo sintieron casi el mismo número de personas que tomaron un placebo, un píldora del mismo aspecto con azúcar u otra substancia inerte que se da a los grupos de voluntarios en las pruebas clínicas para evaluar cuán efectivo es el medicamento real por comparación. El hecho de que tomar un medicamento falso pueda efectivamente mejorar la salud de algunas personas—el llamado efecto placebo—ha sido considerado como bochornoso para la práctica seria de la farmacología.

Finalmente, la incursión de Merck en el mercado de los antidepresivos fracasó. En posteriores tests, MK-869 resultó ser no más efectivo que un placebo. En la jerga de la industria, las pruebas cruzaron la barrera de la futilidad.

MK-869 no fue el único descubrimiento médico muy anticipado que tuvo que ser retirado por el efecto placebo. Entre los años 2001 y 2006, el porcentaje de productos nuevos dejados de desarrollar tras las pruebas clínicas de Fase II, en que los medicamentos se prueban por primera vez contra un placebo, alcanzan el 20 por ciento. El ratio de fracaso en pruebas más extensas en Fase III se incrementó al 11 por ciento, principalmente debido a resultados sorprendentemente pobres contra el placebo. A pesar de niveles históricos de la industria en inversión en I+D, la Administración USA de Food and Drug aprobó sólo 19 medicinas primeras-de-su-tipo en 2007—la menor cifra desde 1983—y sólo 24 en 2008. La mitad de los medicamentos que fallan en pruebas de últimas fases se retiran del trámite debido a su incapacidad de superar a las pastillas de azúcar.

El resultado es menos medicinas disponibles para los pacientes afligidos y más dificultades financieras para la asediada industria farmacéutica. El pasado mes de noviembre, un nuevo tipo de terapia genética para la enfermedad del Parkinson, abanderada por la fundación Michael J. Fox, fue retirada abruptamente de las pruebas Fase II tras estancarse inesperadamente contra el placebo. Una empresa de nueva creación sobre células madre llamada Osiris Therapeutics recibió un golpe en Wall Street en marzo, cuando suspendió las pruebas de sus pastillas para la enfermedad de Crohn, una dolencia intestinal, citando una respuesta "inusualmente alta" al placebo. Dos días más tarde, Eli Lilly dejó de hacer pruebas con un medicamento muy anunciado para la esquizofrenia cuando los voluntarios mostraron una respuesta al placebo que doblaba el nivel esperado.

No es sólo que las pruebas de nuevos medicamentos están cruzando los límites de la futilidad. Algunos productos que han estado en el mercado durante décadas, como el Prozac, están fallando en pruebas de seguimiento más recientes. En muchos casos, estos son los componentes que, a finales de los 90, hicieron que las Grandes Farmacéuticas fuesen más rentables que las Grandes Petroleras. Pero si estos mismos medicamentos se inspeccionasen ahora, la FDA podría no aprobar algunos de ellos. Dos análisis integrales de pruebas de antidepresivos han descubierto un incremento espectacular en la respuesta del placebo desde 1980. Se estima que lo que se llama medida del efecto (una medida de la importancia estadística) en grupos de placebo casi se ha doblado en ese tiempo.

No significa que los medicamentos antiguos se vuelvan más débiles, dicen los desarrolladores de medicamentos. Lo que ocurre es que el efecto placebo se está haciendo de algún modo más fuerte.

El hecho de que un número creciente de medicamentos sea incapaz de ganar la batalla a las pastillas de azúcar ha sumido a la industria en una crisis. Los riesgos son muy altos. En la economía actual, el destino de una empresa arraigada puede pender del resultado de un puñado de pruebas.

¿Por qué unas pastillas inertes de pronto están arrollando a nuevos medicamentos y medicinas establecidas por igual? Los motivos sólo se están empezando a entender. Una red de investigadores independientes está tenazmente descubriendo los mecanismos internos—y potenciales aplicaciones terapéuticas—del efecto placebo. Al mismo tiempo, las industrias farmacéuticas se están dando cuenta de que necesitan comprender completamente los mecanismos que se esconden tras ello para poder diseñar pruebas que diferencien más claramente entre los efectos beneficiosos de sus productos y la capacidad innata del cuerpo de curarse solo. Un grupo de trabajo especial de la fundación Foundation for the National Institutes of Health está buscando desgranar la crisis encargándose silenciosamente de uno de los esfuerzos más ambiciosos de compartición de datos en la historia de la industria farmacéutica. Tras décadas en las junglas de las ciencias marginales, el efecto placebo se ha convertido en el elefante de la sala de juntas.

Las raíces del problema placebo se pueden encontrar en una mentira contada por una enfermera de la Armada durante la II Guerra Mundial cuando las fuerzas Aliadas invadieron las playas del sur de Italia. La enfermera ayudaba a un anestesista llamado Henry Beecher, que estaba sirviendo a las tropas norteamericanas bajo un fuerte bombardeo alemán. Cuando la provisión de morfina se empezó a acabar, la enfermera aseguró a un soldado herido que iba a inyectarle un potente calmante, aunque su jeringuilla contenía sólo agua salada. Asombrosamente, la falsa inyección alivió la agonía del soldado y evitó el inicio del shock.

Al volver a su puesto en Harvard tras la guerra, Beecher se convirtió en uno de los reformistas médicos líderes de la nación. Inspirado por el acto curativo de la enfermera, lanzó una cruzada para promocionar un método de prueba de nuevas medicinas para averiguar si eran verdaderamente efectivas. Al mismo tiempo, el proceso de examinar los medicamentos era poco sistemático a lo sumo: las empresas farmacéuticas simplemente daban a los voluntarios una dosis con un agente experimental hasta que los efectos secundarios superaban los supuestos beneficios. Beecher propuso que si los sujetos podían ser comparados con un grupo que recibía un placebo, las autoridades sanitarias podrían disponer de un modo imparcial de determinar si una medicina era realmente responsable de que un paciente mejorase.

En 1955, en un paper titulado "The Powerful Placebo," publicado en The Journal of the American Medical Association, Beecher describía como el efecto placebo había socavado los resultados de más de una docena de pruebas causando mejoras que se habían atribuido erróneamente a los medicamentos que se estaban probando. Demostró que los voluntarios de las pruebas que tomaron la verdadera medicación también estaban sujetos al efecto placebo; el acto de tomar una pastilla por sí mismo era de algún modo terapéutico, impulsando el poder curativo de la medicina. Sólo sustrayendo la mejora en un grupo de control de placebo se podría calcular el valor real del medicamento.

El artículo causó sensación. En 1962, mareados por noticias de defectos de nacimiento causados por un medicamento llamado thalidomide, el Congreso modificó el Food, Drug, and Cosmetic Act, requiriendo pruebas que incluyan una mejora en seguridad y grupos de control de placebo. A los voluntarios se les asignaría aleatoriamente recibir medicación o una pastilla de azúcar y ni el doctor ni el paciente sabrían la diferencia hasta que la prueba hubiese terminado. La prueba clínica doble-ciega, placebo-control, aleatoria de Beecher—o RCT—fue consagrada como el estándar de oro de la industria farmacéutica emergente. Hoy, para conseguir la aprobación de la FDA, un nuevo medicamento tiene que ganar al placebo en al menos dos pruebas autenticadas.

La prescripción de Beecher ayudó a curar la institución de la medicina del curanderismo categórico, pero tuvo un efecto secundario insidioso. Al otorgar al placebo el papel del villano en las pruebas RCT, terminó por estigmatizar uno de sus descubrimientos más importantes. El hecho de que incluso unas píldoras ficticias pueden estimular el motor de recuperación del cuerpo se convierta en un problema que superar por parte de los desarrolladores de medicamentos, y no un fenómeno que podría guiar a los doctores hacia una mejor comprensión del proceso de curación y cómo dirigirlo de forma más efectiva.

En su ansia por promover su modelo de pruebas clínicas, Beecher también llegó más allá al ver el efecto placebo trabajando al curar dolencias como el resfriado común, que mengua sin ningún tipo de intervención. Pero el triunfo del estándar dorado de Beecher fue una generación de medicamentos más seguros que funcionaban para casi todo el mundo. La antraciclina no precisa de un oncólogo con un trato del paciente especial para reducir el crecimiento de los tumores.

Lo que Beecher no previó, sin embargo, fue el crecimiento explosivo de la industria farmacéutica. El exitazo de los medicamentos para el estado anímico de los años 80 y los 90 alentaron a las Grandes Farmacéuticas a promocionar remedios para una creciente espléndida variedad de desarreglos que están íntimamente relacionados con la más alta función del cerebro. Al intentar dominar el sistema nervioso central, las Grandes Farmacéuticas arriesgaron su futuro al tratar dolencias que han resultado ser particularmente susceptibles al efecto placebo.

El alto, pelirrojo hijo de un médico rural, William Potter, de 64 años de edad, ha dedicado la mayor parte de su vida a tratar enfermedades mentales—primero como psiquiatra en el National Institute of Mental Health y después como desarrollador de medicamentos. Hace una década, aceptó un trabajo en los laboratorios de neurociencia de Lilly. Allí, trabajando en nuevos medicamentos antidepresivios y ansiolíticos, se convirtió en uno de los primeros investigadores que vislumbró la tormenta que se acercaba.

Para probar los productos internamente, las empresas farmacéuticas hacen pruebas rutinarias en las que la medicación establecida de hace tiempo y la nueva experimental compiten una con la otra y con un placebo. Como jefe de desarrollo de un medicamento psiquiátrico en fase temprana de Lilly a finales de los 90, Potter vio que incluso caballos de guerra veteranos como el Prozac, que habían estado en el mercado durante años, estaban siendo alcanzados por pastillas falsas en pruebas más recientes. Los antidepresivos de nueva generación de la empresa se estaban comportando mal también al no dar mejores resultados que el placebo en siete de 10 pruebas.

Como psiquiatra, Potter sabía que algunos pacientes realmente parecen que mejoran la salud por motivos que tienen más que ver con la empatía del médico que con el contenido del medicamento. Pero le desconcertó que medicamentos que había estado recetando durante años pareciese que tengan dificultades para probar su efectividad. Pensando que podemos estar pasando por alto algo crucial, Potter llamó a un IT geek llamado David DeBrota para que le ayudase a revisar la base de datos de Lilly con las pruebas publicadas y no publicadas—incluidas las que la empresa guardaba en secreto debido a la alta respuesta del placebo. Añadieron las conclusiones de décadas de pruebas de antidepresivos, buscando patrones e intentando ver qué había cambiado a lo largo del tiempo. Lo que encontraron cuestionó algunas de las presunciones básicas de la industria sobre su proceso de evaluación de los medicamentos.

La presunción número uno fue que si una prueba se hacía correctamente, un medicamento se comportaría igual de bien o mal tanto en un hospital de Phoenix como en una clínica de Bangalore. Potter descubrió, sin embargo, que la localización geográfica por sí sola podría determinar si un medicamento superaría el placebo o cruzaría la barrera de la futilidad. A finales de los 90, por ejemplo, el clásico medicamento contra la ansiedad, diazepam (también conocido como Valium) todavía se comportaba mejor que el placebo en Francia y Bélgica. Pero cuando el medicamento se probaba en USA, era probable que fallase. Por el contrario, el Prozac se comportaba mejor en América que en Europa occidental y Sudáfrica. Era un prospecto inquietante: la aprobación de la FDA podría depender de donde la empresa elige conducir una prueba.

La presunción equivocada número dos fue que los tests estándar usados para evaluar las mejoras de los voluntarios en las pruebas daban resultados coherentes. Potter y sus colegas descubrieron que las valoraciones de observadores de pruebas variaban significativamente de un test a otro. Era como descubrir que los jueces en una reñida carrera cada uno tuviese una idea distinta de donde está situada la línea de meta.

La minería de datos de Potter y DeBrota también reveló que incluso las pruebas gestionadas de forma superba estaban sujetas a los fugitivos efectos placebo. Pero exactamente por qué todo esto estaba pasando se mantenía elusivo. "Éramos capaces de identificar muchos de los temas centrales en juego," dice Potter. "Pero no había ninguna respuesta clara al problema." Convencido de que Lilly se estaba enfrentando a algo demasiado complejo para cualquier farmacéutica por sí sola, Potter salió con un plan para romper los muros entre investigadores a lo largo de la industria, permitiéndoles compartir datos en un "espacio pre-competitivo."

Tras el estímulo de Potter y otros, la NIH se enfocó en el tema en el año 2000, albergando una conferencia de tres días en Washington. Por primera vez en la historia de la medicina, más de 500 desarrolladores de medicamentos, médicos, académigos y diseñadores de pruebas juntaron sus cerebros para examinar el papel del efecto placebo en las pruebas clínicas y la curación en general.

El ambicioso plan de Potter por un enfoque colaborativo al problema finalmente cayó en su propio límite de futilidad: Nadie pagaría por ello. Pero la conferencia de NIH provocó una nueva ola de investigación sobre el placebo en los laboratorios académicos en USA y en Italia que daría un progreso significativo para solucionar el misterio de lo que estaba pasando en las pruebas clínicas.

A los visitantes de la clínica de Fabrizio Benedetti en la Universidad de Turín se les pide que no vuelvan a nombrar la palabra que empieza por P entre sus estudiantes de medicina que se apuntan a sus experimentos. Como todos los voluntarios saben, el acicalado y de voz suave neurocientífico trabaja mucho inventando cremas dermatológicas analgésicas y métodos para mejorar el rendimiento de los atletas.

Una tarde reciente en su laboratorio, un joven jugador de fútbol hizo muecas con esfuerzo excesivo mientras hacía ejercicios de piernas en una máquina de peso. Benedetti y sus colegas estaban explorando el potencial para usar el acondicionamiento Pavlovian para dar a los atletas una ventaja competitiva no detectable por las autoridades anti-doping. Un jugador recibiría dosis de un medicamento de mejora de rendimiento durante semanas y después un tirón de placebo justo antes de la competición.

Benedetti, de 53 años de edad, empezó a interesarse por los placebos a mediados de los 90, mientras investigaba sobre el dolor. Se sorprendió de que algunos de los sujetos de las pruebas en sus grupos de placebo parecían sufrir menos que los del grupo de medicamentos activos. Pero el interés científico en este fenómeno, y el dinero para investigarlo, costaron de llegar. "El efecto placebo era considerado poco más que una molestia," recuerda. "Las empresas farmacéuticas, los físicos y los médicos no estaban interesados en comprender sus mecanismos. Estaban interesados sólo en averiguar si sus medicamentos funcionaban mejor."

Parte del problema era que la respuesta al placebo estaba considerada como una característica psicológica relacionada con neurosis y credulidad más que como un fenómeno psicológico que podría escrutinarse en el laboratorio y manipulado para el beneficio terapéutico. Pero entonces Benedetti llegó con un estudio, hecho años antes, que sugería que el efecto placebo tenía un origen neurálgico. Los científicos de USA encontraron que un medicamento llamado naloxone bloquea el poder paliativo del dolor de los tratamientos de placebo. El cerebro produce sus propios componentes analgésicos llamados opioides, liberados bajo condiciones de estrés, y el naloxone bloquea la acción de estos analgésicos naturales y sus análogos sintéticos. El estudio dio a Benedetti la ventaja necesaria para seguir su propia investigación mientras lleva a cabo pequeñas pruebas clínicas para empresas farmacéuticas.

Ahora, tras 15 años de experimentación, ha conseguido crear el mapa de muchas de las reacciones bioquímicas responsables del efecto placebo, descubriendo un amplio repertorio de respuestas auto-curativas. Los opioides activados por el placebo, por ejemplo, no sólo alivian el dolor; también modulan el ritmo cardíaco y la respiración. El neurotransmisor dopamina, cuando lo libera un tratamiento de placebo, ayuda a mejorar la función motora en pacientes que sufren de Parkinson. Mecanismos como estos mejoran el humor, agudizan la capacidad cognitiva, alivian disfunciones digestivas, mitigan el insomnio, y limitan la secreción de hormonas relacionadas con el estrés como la insulina y el cortisol.

En un estudio, Benedetti encontró que los pacientes de Alzheimer con la función cognitiva atrofiada obtienen un menor alivio de los medicamentos analgésicos que los voluntarios normales. Mediante el uso de métodos avanzados de análisis EEG, descubrió que las conexiones entre los lóbulos prefrontales de los pacientes y sus sistemas de opioides se habían dañado. Los voluntarios sanos reciben el beneficio de la medicación más el impulso del placebo. Los pacientes que no son capaces de formular ideas sobre el futuro a causa de déficits corticales, sin embargo, sólo reciben el efecto del medicamento por sí solo. El experimento sugiere que a causa de que los pacientes de Alzheimer no obtienen los beneficios de anticipar el tratamiento, necesitan dosis más altas de analgésicos para experimentar niveles normales de alivio.

Benedetti usa a menudo la expresión "respuesta placebo" en lugar del efecto placebo. Por definición, las píldoras inertes no tienen efecto, pero bajo las condiciones correctas pueden actuar como catalizadores para lo que llama "sistema de cuidado de la salud endógeno" del cuerpo. Como cualquier otra red interna, la respuesta placebo tiene límites. Puede aliviar la incomodidad de la quimioterapia, pero no frenará el crecimiento de tumores. También funciona al revés cuando produce el giro malvado del placebo, el efecto nocebo. Por ejemplo, los hombres que tomaron un medicamento recetado normalmente para la próstata y que se les informó de que la medicación puede causar disfunción sexual, tenían el doble de posibilidades de volverse impotentes.

Más investigaciones de Benedetti y otros mostraron que la promesa del tratamiento activa áreas del cerebro implicadas en valorar el importancia de acontecimientos y la gravedad de las amenazas. "Si salta una alarma de fuego y ves humo, sabes que algo malo va a pasar y te preparas para escapar," explica Tor Wager, un neurocientífico en la Universidad Columbia. "Las expectativas sobre el dolor y el alivio del dolor funcionan de forma similar. Los tratamientos con placebo despiertan este sistema y orquestan las respuestas en tu cerebro y tu cuerpo consecuentemente."

En otras palabras, una forma en que el placebo ayuda a recuperarnos es pirateando la capacidad de la mente de predecir el futuro. Estamos analizando constantemente las reacciones de quienes nos rodean—como el tono que usa el médico para dar su diagnóstico—para generar estimaciones más presas de nuestro destino. Una de las palancas más poderosas generadoras de placebo es ver a otra persona experimentar los beneficios de un supuesto medicamento. Los investigadores llaman a estos aspectos sociales de la medicina, el ritual terapéutico.

En un estudio un año más tarde, Ted Kaptchuk, investigador de la Harvard Medical School, ingenió una estrategia inteligente para evaluar la respuesta de sus voluntarios a varios niveles de ritual terapéutico. El estudio se enfocó en el síndrome de colon irritable, una enfermedad dolorosa cuyo tratamiento cuesta más de $40 mil millones al año en todo el mundo. Primero se situó de forma aleatoria a los voluntarios en uno de los tres grupos. Un grupo se puso simplemente en una lista de espera; los investigadores saben que algunos pacientes mejoran sólo porque se apuntan a una prueba. Otro grupo recibió tratamiento placebo de un especialista clínico que declinó hacer una pequeña charla. Los voluntarios del tercer grupo recibieron el mismo falso tratamiento por parte de un especialista clínico que les hizo preguntas sobre los síntomas, subrayó las causas del síndrome, y mostró optimismo sobre su situación.

Rx for Success

¿Qué convierte una pastilla falsa en un catalizador para aliviar el dolor, la ansiedad, la depresión, disfunciones sexuales o los temblores de la enfermedad del Parkinson? Los propios mecanismos curativos del cerebro, alentados por la creencia de que un medicamento falso es verdadero. El ingrediente más importante en cualquier placebo es el trato del paciente por parte del médico, pero según la investigación, el color de una pastilla puede impulsar la efectividad incluso de los medicamentos genuinos—o ayudar a convencer al paciente de que el placebo es un remedio potente.—Steve Silberman

Pastillas amarillas
hacen que sean más efectivos los antidepresivos, como pequeñas dosis de brillo solar farmacéutico.


Píldoras rojas
pueden darte un empujón estimulante. Despierta, Neo.


El color verde
reduce la ansiedad, añadiendo más calma a la pastilla.

Pastillas blancas
particularmente las etiquetadas como "antacid"—son superiores para suavizar úlceras, incluso cuando no continen nada salvo lactosa.


Más es mejor,
dicen los científicos. Los placebos tomados cuatro veces al día alivian mucho más que los que se toman dos veces al día.

La marca importa.
Los placebos con la marca grabada o con paquetes de marcas ampliamente reconocidas son más efectivos que los placebos "genéricos".


Los nombres inteligentes
pueden añadirse al impulso del placebo hasta el golpe psicológico de los medicamentos reales. Viagra implica ambos, vitalidad y el atractivo sexy del Niagara.






Como era de esperar, la salud de los que estaban en el tercer grupo mejoró más. De hecho, sólo por participar en la prueba, los voluntarios de este grupo de gran interacción recibieron tanto alivio como las personas que tomaron los dos medicamentos más prescritos para el síndrome. Y los beneficios de su fingido tratamiento continuaron durante semanas posteriores, al contrario de la creencia —generalizada en la industria farmacéutica—de que la respuesta placebo es de corto plazo.

Estudios como este abren la puerta a estrategias híbridas que explotan el efecto placebo para hacer los medicamentos reales más seguros y más efectivos. Los pacientes de cáncer sometidos a rondas de quimioterapia sufren a menudo los efectos debilitadores de nocebo

—como náusea anticipatoria—condicionada por sus experiencias pasadas con la medicación. Un equipo de investigadores alemanes ha mostrado que estas asociaciones se pueden desaprender mediante al administración de placebo, haciendo que la quimio sea más fácil de llevar.

Mientras, el uso clásico de los placebos en medicina—para generar confianza en pacientes con ansiedad—se ha utilizado tácitamente durante años. Casi la mitad de los médicos encuestados en el año 2007 en Chicago admitió haber recetado medicamentos que sabían que no eran efectivos para las condiciones de paciente—o prescribir medicamentos efectivos en dosis demasiado bajas para producir beneficio real—por tal de provocar respuesta placebo.

La principal objeción a un uso más generalizado del placebo es la ética de la práctica clínica, pero las soluciones a estos enigmas pueden ser sorprendentemente sencillas. Los investigadores dijeron a los voluntarios en un estudio de placebo que las pastillas que estaban tomando "se sabía que reducían significativamente el dolor en algunos pacientes." Los investigadores no estaban mintiendo.

Estos nuevos hallazgos nos dicen que la respuesta del cuerpo a ciertos tipos de medicamentos está en flujo constante, afectada por las expectativas del tratamiento, condiciones, creencias y claves sociales.

Por ejemplo, las variaciones geográficas en los resultados de las pruebas que Potter halló empiezan a tener sentido a la luz de los descubrimientos de que la respuesta placebo es altamente sensible a las diferencias culturales. El antropólogo Daniel Moerman encontró que los alemanes son reactores altos al placebo en pruebas de medicamentos para la úlcera pero bajos en pruebas de medicamentos para la hipertensión—una enfermedad poco tratada en Alemania, donde mucha gente toma pastillas para herzinsuffizienz, o presión arterial baja. Además, la forma de la pastilla, su dimensión, marca y precio todo influencia su efecto en el cuerpo. Las píldoras azules tiene efectos más tranquilizadores que las irritantes rojas, excepto entre hombres italianos, para quienes el color azul se asocia a su equipo nacional de fútbol—Forza Azzurri!

Pero ¿por qué parece que el efecto placebo esté cogiendo fuerza en todo el mundo? Parte de la respuesta puede estar en el éxito del marketing de los productos de la propia industria farmacéutica.

Los potenciales voluntarios para pruebas en USA han sido inundados con anuncios prescribiendo medicamentos desde 1997, cuando la FDA modificó su política en la publicidad a los consumidores directos. El secreto de una campaña efectiva, dijo Jim Joseph, de Saatchi & Saatchi, el año pasado a una revista de comercio, reside en asociar un determinado nombre o marca de medicamento con otros aspectos de la vida que fomentan paz mental: "¿Se trata de tiempo con tus hijos? ¿Es un buen libro acurrucado en el sillón? ¿es tu programa favorito de televisión? ¿es una pequeña pastilla púrpura que te ayuda a eliminar el reflujo ácido?" Al evocar tales asociaciones edificantes, dicen los investigadores, los anuncios establecen el tipo de expectativas que inducen a una respuesta placebo formidable.

El éxito de esos anuncios en la venta de medicamentos muy vendidos como los antidepresivos y las estatinas también empujaron las pruebas fuera del país como vírgenes terapéuticas —voluntarios potenciales que no hayan sido ya medicados con un tipo y otro de medicamento—se volvieron más difíciles de encontrar. Los contratistas que gestionan pruebas para las Grandes Farmacéuticas se han desplazado agresivamente a Africa, India, China, y la antigua Unión Soviética. En estos sitios, sin embargo, las dinámicas culturales pueden impulsar la respuesta placebo de otros modos. A los médicos en estos países se les paga para llenar el registro de las pruebas rápidamente, que puede motivarles para conseguir pacientes con formas suaves de la enfermedad que llevan más fácilmente al tratamiento placebo. Además, la esperanza del paciente de mejorar y la expectativa del cuidado del experto—las palancas primarias de placebo en el cerebro—son particularmente agudas en sociedades donde los voluntarios reclaman acceso a las formas más básicas de medicina. "La calidad del cuidado que los pacientes placebo obtienen en las pruebas es muy superior al mejor seguro que tienes en América," dice el psiquiatra Arif Khan, principal investigador en cientos de pruebas para empresas como Pfizer y Bristol-Myers Squibb. "Es básicamente cuidado de lujo."

Las Grandes Farmacéuticas se enfrentan a problemas adicionales para superar al placebo cuando se trata de medicamentos psiquiátricos. Uno es definir con precisión la naturaleza de la enfermedad mental. La prueba girasol de la eficacia del medicamento en pruebas con antidepresivos es un cuestionario llamado Hamilton Depression Rating Scale. El HAM-D fue creado hace casi 50 años atrás basado en un estudio de enfermedades depresivas mayores en pacientes confinados a asilos. Ahora hay pocos voluntarios de pruebas que sufran ese nivel de enfermedad. De hecho, muchos expertos empiezan a preguntarse si lo que ahora las farmacéuticas llaman depresión sea si quiera la misma enfermedad para la que el HAM-D fue diseñado diagnosticar.

Las pruebas existentes puede que tampoco sean apropiadas para diagnosticar enfermedades como la ansiedad social y la disforia premenstrual—los tipos reales de estados crónicos y definidos de modo impreciso que la industria farmacéutico empezó a apuntar en los años 90, cuando el problema placebo empezó a escalar. El fundamento neurálgico de este tipo de enfermedades aún se está debatiendo, haciendo incluso más difícil para las empresas farmacéuticas salir con tratamientos efectivos.

Lo que todas estas enfermedades tienen en común, sin embargo, es que emplean los centros corticales superiores que generan las creencias y expectativas, interpretan las claves sociales, y anticipan recompensas. Así actúan también el dolor crónico, disfunción sexual, Parkinson, y muchas otras dolencias que responden robustamente al tratamiento placebo. Para evitar investigar en vano, dicen los investigadores, las empresas farmacéuticas necesitarán adoptar nuevas formas de evaluar los medicamentos que se encaminen alrededor de la propia red centralizada del cerebro para la curación.

Diez años y miles de millones de dólares en I+D después de que William Potter por primera vez hiciera sonar la alarma sobre el efecto placebo, su mensaje finalmente ha llegado. En primavera, Potter, que ahora es Vice Presidente en Merck, ayudó a acelerar un esfuerzo de recogida de datos masiva llamado "Placebo Response Drug Trials Survey".

Bajo los auspicios del NIH, Potter y sus colegas están adquiriendo décadas de datos de pruebas—incluyendo muestras de sangre y ADN—para determinar qué variables son responsables del aparente aumento en el efecto placebo. Merck, Lilly, Pfizer, AstraZeneca, GlaxoXmithKline, Sanofi-Aventis, Johnson & Johson, y otras empresas importantes están proporcionando los fondos para el estudio y el proceso de quitar los nombres de los voluntarios y otra información personal de la base de datos está a punto de empezar.

En una industria que tradicionalmente ha trabajado en secreto, la existencia del proyecto mismo se está guardando bajo capas. Los miembros del personal de NIH sólo quieren hablar de ellos de forma anónima, preocupados por ofender las empresas que les pagan por ello.

Para Potter, que solía montar a caballo con su padre en su casa en Indiana, el significado de la encuesta va más allá de las Grandes Farmacéuticas que finalmente admiten que tienen un problema placebo. También marca el crepúsculo de una era en que la industria farmacéutica confiaba en que sus productos eran lo suficientemente fuertes para curar las enfermedades por sí mismos.

"Antes de recetar antidepresivos rutinariamente, haré más psicoterapia para pacientes ligeramente deprimidos," dice el veterano de cientos de pruebas de medicamentos. "Hoy diríamos que estaba intentando emplear componentes de la respuesta placebo—y esos pacientes mejoraros. Para hacer lo mejor por tus pacientes, quieres lo mejor de la respuesta placebo más lo mejor de la respuesta al medicamento." La crisis farmacéutica también ha juntado las dos corrientes paralelas de la investigación del placebo—académica e industrial. Pfizer ha pedido a Fabrizzio Benedetti que ayude a la empresa a averiguar por qué dos de sus medicamentos analgésicos siguen fallando. Red Kaptchuk está desarrollando modos de distinguir la respuesta a los medicamentos más claramente de la respuesta placebo para otra casa farmacéutica que declina nombrar. Ambos están explorando modelos de pruebas innovadores que tratan el efecto placebo como más que simplemente ruido estadístico compitiendo con el medicamento activo.

Benedetti ha ayudado a diseñar un protocolo para minimizar las expectativas de los voluntarios que lo llama "abierto/oculto." En las pruebas estándar, el acto de tomar una pastilla o recibir una inyección activa la respuesta placebo. En pruebas abiertas/ocultas, los medicamentos y los placebos se dan a algunos sujetos de la forma usual y a otros a intervalos aleatorios por vía IV controlada por un ordenador oculto. Los medicamentos que sólo funcionan cuando el paciente sabe que están siendo administrados son placebos por sí mismos.

Irónicamente, el intento de las Grandes Farmacéuticas de dominar el sistema nervioso central ha terminado revelando lo poderoso que es el cerebro realmente. A la respuesta placebo no le importa si el catalizador para la curación es un triunfo farmacológico, un terapeuta compasivo, o una jeringuilla con agua salada. Todo lo que necesita es una expectativa razonable para mejorar. Esto es medicina potente.

Contributing editor Steve Silberman (steve@stevesilberman.com) wrote about the hunt for Jim Gray in issue 15.08.

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